Audio originale tradotto integralmente in Italiano:
Buongiorno e buon pomeriggio.
Innanzitutto, vorrei ringraziare il Congresso organizzatore per l’invito a presentarvi la seguente relazione intitolata “Immagine del dolore e personalità nei sindromi da sensibilizzazione centrale e fibromialgia”. Questa è la mia affiliazione, appartenente soprattutto all’Unità di Ricerca di Risonanza Magnetica dell’Ospedale del Mar.
Contestualizziamo brevemente la fibromialgia: è considerata una sindrome clinica che manifesta una serie di alterazioni cliniche incentrate principalmente su un dolore generalizzato, ma con altri sintomi associati, tra i quali spiccano i disturbi emotivi con un’eziologia multifattoriale in cui le cause neurologiche stanno assumendo sempre più peso. Attualmente, tuttavia, continua a essere etichettata come un dolore disfunzionale nella misura in cui non si osservano lesioni ai nervi; pertanto, non è considerata né un dolore neuropatico né un dolore da processo infiammatorio.
La sua classificazione o etichetta rientra nell’ambito delle cosiddette sindromi da sensibilizzazione centrale, in cui tipicamente si caratterizzerebbero come gold standard per la presenza di una iperalgesia, ovvero un’ipereccitabilità del sistema nervoso centrale di fronte a uno stimolo potenzialmente doloroso e, di conseguenza, una risposta centrale esagerata; in secondo luogo, un’allodinia, cioè una risposta cerebrale anomala a uno stimolo non nocicettivo; e in terzo luogo, il noto fenomeno della sommazione temporale.
Questi tre indicatori darebbero origine a ciò che definiamo o etichettiamo come sindrome centrale, all’interno della quale la fibromialgia viene classificata insieme ad altre alterazioni cliniche di dolore persistente o cronico.
Le tecniche di imaging oggi ci hanno permesso di delimitare, circoscrivere e definire le strutture che costituiscono il cosiddetto circuito neuronale del dolore, al di là della classica localizzazione nella corteccia insulare. Queste strutture o questi circuiti neuronali del dolore configurano e ci permettono di spiegare le dimensioni del dolore proposte da Melzack — sensoriale, emotiva e cognitiva — tra cui sono da evidenziare due aspetti: da un lato, la connettività tra queste diverse strutture; dall’altro, in secondo luogo, l’esistenza in ogni paziente o soggetto (sia esso un paziente o meno) di un sistema antinocicettivo o sistema inibitorio endogeno del dolore che ci permette di tollerare o, in qualche misura, di non percepire una risposta cerebrale anomala di fronte a uno stimolo ipoteticamente doloroso.
Queste connessioni con queste diverse strutture potrebbero probabilmente definire i circuiti neuronali alterati in differenti patologie di dolore cronico o persistente.
Tuttavia, nello specifico delle neuroimmagini proposte per la fibromialgia, esistono oggi sufficienti dati in letteratura per parlare di un’alterazione neurobiologica che permetta di spiegare la sintomatologia dolorosa di questi pazienti.
Nello specifico, si ipotizzano tre o quattro teorie che si sono andate sommando nel corso dei diversi anni di studio dell’imaging di questa patologia; queste non devono essere viste come escludenti, bensì come reciprocamente esplicative o in qualche modo coesistenti per poter giustificare la neuropatologia di tale sintomo:
Iperattivazione funzionale del circuito del dolore.
Una risposta amplificata delle reti neurali preposte alla percezione nocicettiva.
Fallimento del sistema inibitorio endogeno:
Un deficit nei meccanismi antinocicettivi che normalmente modulano il dolore.
Alterazione dell’elaborazione sensoriale:
Un’anomalia globale nella gestione e nell’integrazione degli stimoli afferenti.
Processo neuroinfiammatorio centrale: Un’ipotesi più recente legata all’attivazione gliale e all’infiammazione nel sistema nervoso centrale.
Per un ulteriore approfondimento, potete leggere i due articoli proposti nella parte inferiore della diapositiva per ampliare tali informazioni.
Esaminiamo brevemente ciascuna di queste teorie:
La prima teoria, che parlava di un’iperattivazione del circuito del dolore a livello centrale, è stata proposta da Gracely, il quale ha osservato che a livello insulare era effettivamente possibile oggettivare una risposta iperattiva nei pazienti con diagnosi di fibromialgia a 4 kg di pressione, rispetto ai soggetti di controllo sani che richiedevano l’attivazione di tale struttura solo quando percepivano dolore a più di 6 kg di pressione.
Lo stesso Gracely e i suoi collaboratori sono stati in grado di stabilire una relazione tra questa risposta cerebrale esagerata al dolore e i tratti di personalità, nello specifico con il grado di catastrofizzazione, che attualmente è correlato ai livelli di nevroticismo o di ansia manifestati dai pazienti.
Nello specifico, ha stabilito un correlato con la struttura del giro del cingolo anteriore, legata alla dimensione emotiva e cognitiva del dolore stesso.
Più di recente, nel 2006, noi siamo stati in grado di dimostrare e fornire un’immagine molto più visiva di ciò che corrisponde a un’alterazione del circuito neurale del dolore in questi pazienti.
In questa diapositiva potete confrontare, da un lato, la risposta al dolore in un soggetto di controllo sano rispetto a un paziente con fibromialgia, ma in relazione a due diversi tipi di pressione meccanica.
Nel primo caso, corrisponde a una pressione meccanica di 6,7 kg, mentre al paziente con fibromialgia venivano applicati solo 4 kg. Quando al soggetto di controllo sano vengono applicati 4 kg, si osserva unicamente un’attivazione della corteccia sensitivo-motoria.
In secondo luogo, relativamente al fallimento del sistema inibitorio endogeno del dolore, possiamo evidenziarlo attraverso questo studio.
Qui possiamo vedere come sia i soggetti di controllo sani sia i pazienti con fibromialgia, nell’area della dimensione sensoriale — ovvero la corteccia somatosensoriale —, mantengano attiva tale struttura oltre il tempo di applicazione della pressione meccanica (in colore verde non si applica lo stimolo, in colore giallo si applica lo stimolo).
Tuttavia, quando confrontiamo l’insula come struttura coinvolta nella dimensione emotiva, notiamo che soltanto i pazienti con fibromialgia mantengono attiva questa struttura più a lungo (zona verde), anche in assenza dell’induzione dello stimolo di pressione meccanica. Possiamo inoltre stabilire una correlazione di maggiore attivazione e di maggiore durata di tale attivazione nei casi in cui il paziente mostrava livelli di ansia molto più elevati; ciò ci permette di dedurre la presenza di un fallimento nel sistema inibitorio endogeno del dolore.
La terza teoria, un fallimento dell’elaborazione sensoriale, evidenzia un modello di ipoattivazione in questi pazienti quando vengono applicati stimoli non dolorosi a livello sensoriale, visivo o uditivo; tale ipoattivazione correlamente con il grado di dolore spontaneo manifestato da questi pazienti.
Tuttavia, non si riscontra soltanto un modello anomalo di attivazione, ma anche di connettività con queste strutture sensoriali. In particolare, si osserva:
Diminuzione della connettività sensoriale tra la corteccia somatosensoriale secondaria e quella primaria.
Diminuzione della connettività tra l’insula e la sostanza grigia periacqueduttale.
Incremento della connettività tra la corteccia somatosensoriale secondaria e la corteccia cingolata posteriore (una struttura coinvolta nella valutazione dello stato del proprio corpo).
Queste tre alterazioni della connettività, complessivamente, ci permettono di spiegare il 73% del dolore spontaneo manifestato dai soggetti.
Se sommiamo queste tre teorie e proviamo a effettuare una discriminazione tra pazienti e soggetti di controllo sani sulla base di esse, oggi possiamo farlo mediante un’analisi delle immagini ottenute in questi pazienti, con una sensibilità del 92% e una specificità del 94%. Inoltre, tali dati si correlano con determinati parametri comportamentali, sia relativi al dolore spontaneo sia all’alterazione emotiva, in funzione di ciascuna delle teorie proposte: iperattivazione, alterazione della percezione dello stato corporeo e ipoattività delle cortecce sensoriali primarie.
Infine, per quanto riguarda le neuroimmagini della fibromialgia in relazione al modello di alterazione del processo neuroinfiammatorio, questo viene riscontrato mediante studi con PET-SCAN e, più di recente, con altre ricerche in cui si osserva un aumento dell’attività della micromialgia a livello della corteccia cingolata posteriore e anteriore, a fronte dell’assenza di un’attività degli astrociti in questi pazienti.
Nello specifico, l’aumento dell’attività della micromialgia è stato associato a un processo neuroinfiammatorio dovuto a un malfunzionamento del sistema immunitario.
In relazione alla personalità, esistono studi condotti con diversi strumenti di misurazione in cui si riscontra e si dimostra nei pazienti, come gruppo, un incremento o un’elevazione del nevroticismo o dei livelli di ansia, ma anche una marcata introversione.
Tuttavia, in base ai tratti di personalità — tratti che possono essere correlati a livello neuroanatomico, nello specifico il nevroticismo, che si lega al volume della corteccia cingolata anteriore —, è possibile stabilire due gruppi di pazienti in grado di condizionare o persino determinare la risposta terapeutica e l’evoluzione della malattia.
Nello specifico, i pazienti con un maggiore nevroticismo e una bassa estroversione presentano una prognosi peggiore.
Abbiamo riscontrato questi nuovi dati di recente in un altro studio condotto con un diverso strumento, il TCI, in cui abbiamo inoltre osservato, rispetto ai gruppi di controllo sani, tratti temperamentali o innati:
Una bassa impulsività o ricerca del novità, unitamente a una maggiore evitamento del danno (o nevroticismo).
Tratti di personalità caratteriale (appresi):
Una minore autodirezionalità.
Unendo i tratti delle dimensioni temperamentali, possiamo osservare che quasi il 70% di questi pazienti mostra un profilo ansioso e soltanto un 36% può presentare un disturbo di personalità all’interno del cluster C di tipo ossessivo o di tipo evitante, ma non di tipo istrionico. Pertanto, per questi pazienti occorre superare la classica concezione secondo cui avrebbero un disturbo istrionico di personalità.
A livello psicopatologico, è stato classicamente osservato che questi pazienti mostrano livelli importanti di alterazioni affettive e d’ansia, ma non è stato differenziato quale tipo di alterazione affettiva presentino. Attraverso il test di Millon possiamo osservare come chiaramente il 50-51% del campione di pazienti con fibromialgia mostri un disturbo affettivo di tipo distimico o di depressione persistente.
Quando inoltre lo mettiamo in relazione con la personalità, osserviamo che i pazienti con alterazione psicopatologica mostrano livelli più elevati di nevroticismo rispetto ai controlli sani o ai pazienti fibromialgici senza alterazioni psicopatologiche, e minori livelli di autocontrollo o di autodirezionalità.
In effetti, proprio a livello della distimia, nella variabile o dimensione del carattere, l’ansia anticipatoria e la determinazione possono spiegarci il 38% della varianza della manifestazione del disturbo depressivo persistente, mentre la variabile dell’ansia anticipatoria ci permette di spiegare un 18% della manifestazione dei disturbi d’ansia in questi pazienti.
Tuttavia, numerosi studi ci dimostrano in questa tipologia di pazienti come le strutture collegate alla dimensione emotiva del dolore si attivino in modo differenziato, nello specifico a livello insulare e soprattutto anche della corteccia cingolata anteriore e, in misura minore, della corteccia prefrontale.
Infatti, i pazienti con depressione maggiore senza fibromialgia mostrano come, quando viene loro applicata una pressione meccanica di 8 kg, non vi sia un’attivazione del circuito neurale del dolore rispetto ai controlli, normalizzando questo modello di attivazione del circuito neuronale man mano che migliorano il loro stato depressivo a seguito di un trattamento farmacologico con duloxetina.
Inoltre, numerosi studi di neuroimaging sono già riusciti a differenziare i due volumi o i due circuiti correlati al dolore o allo stato depressivo.
In questa immagine relativi ai pazienti con fibromialgia, il circuito della depressione (in colore blu) e il circuito del dolore (in colore marrone) risultano chiaramente differenziati e correlati ai parametri comportamentali di entrambi i tipi di sintomatologia.
A livello terapeutico, grazie alla teoria del fallimento dell’elaborazione sensoriale, abbiamo ideato — e stiamo perfezionando — una nuova tecnica: la cosiddetta stimolazione vibrotattile. Applicata mediante una piattaforma orizzontale durante la notte per 21 giorni, consente di ridurre la sintomatologia del dolore, della fatica e, in misura minore, il deficit neurocognitivo.
In questo disegno cross-over (incrociato), possiamo osservare come, in modo significativo dopo 21 giorni di trattamento, si riducano il dolore e la fatica e, pur senza una significatività statistica, vi sia una tendenza alla diminuzione del deterioramento cognitivo.
Come dicevamo, in questo studio cross-over osserviamo che quando i pazienti ricevono in prima istanza la stimolazione vibrotattile, la riduzione della fatica è molto maggiore rispetto al trattamento con placebo.
Questo è il primo studio in cui si applica la stimolazione vibrotattile confrontata con il placebo e in modo analogo all’applicazione della piattaforma orizzontale su cui veniva somministrata la stimolazione vibrotattile.
In conclusione, oggi disponiamo chiaramente di dati per affermare che esiste una disfunzione del sistema nervoso centrale, sia a livello metabolico — sia quando induciamo un dolore sia in termini di connettività funzionale in stato di riposo —, oltre a parametri di alterazione morfologica che contribuiscono all’espressione della sintomatologia e dell’esperienza dolorosa in questi pazienti.
Inoltre, queste alterazioni dei circuiti ci permettono in qualche misura di differenziare quando corrispondono a una normale risposta cerebrale al dolore e quando invece a un’alterazione dello stato affettivo.
In terzo luogo, vi è un’enorme comorbidità di disturbi psicopatologici ansioso-depressivi che non spiegano l’eziologia di questo disturbo; pertanto, oggi non possiamo etichettarlo come un disturbo somatoforme, ma possiamo affermare che sia lo stato emotivo sia i tratti di personalità possono modulare la percezione del dolore, così come la risposta terapeutica in questi pazienti.
Infine, desidero sottolineare e ringraziare che tutti questi studi non si sarebbero potuti realizzare senza un enorme e grande team di ricerca, qui rappresentato presso l’Ospedale del Mar, oltre al finanziamento da parte di diverse borse di studio del Ministero dell’Economia, dell’Industria e della Competitività dal 2007 a oggi.
Non mi resta che ringraziarvi per l’attenzione e incoraggiarvi a iscrivervi a questo congresso, poiché il programma proposto dal Comitato Organizzatore è estremamente aggiornato, altamente interessante e multidisciplinare per tutti noi professionisti che trattiamo e valutiamo le patologie con dolore cronico persistente.